Bu testlerinin geliştirilmesi hastalığın tanımlanması, kromozomlar ile ilişkisinin kurulması, anne karnındaki bir bebeğin kromozomların sayı ve yapısının belirlenmesi gibi tıbbi ve teknolojik gelişmelerden sonra olmuştur. Bunun için yaklaşık yüz yıllık bir süre geçmesi gerekmiştir. ilk kez 1886 da tanımlanan hastalığın ağır tablosu, Down sendromunun toplumsal bir sorun olarak kabul edilmesine ve gebelikte Down sendromlu bebek taşıyan anneleri tanıma gayretine yol açmıştır.

İlk uygulamalar ileri yaştaki gebeliklerde Down sendromlu bebek doğması riskinin arttığı bilgisine dayanmıştır. Bu amaçla 1970’li yıllarda ileri anne yaşı olarak kabul edilen 35 yaş ve üstü gebelere amniyosentez önerilmeye başlanmıştır. Sonraki dönemlerde sadece 35 yaş üzeri gebelere amniyosentez yapılarak toplamdaki Down sendromlu bebeklerin sadece % 20’sinin tanınabildiği, geri kalan kısmının genç yaştaki annelerin gebeliklerinden doğduğu konusu gündeme gelmiştir. Bu durumda genç yaştaki gebelere yönelik bir yaklaşım gerekli olmuştur. İleri yaştaki gebelere doğrudan önerilen amniyosentezin, anne ve fetus için bazı riskler taşıması, işlemi yapacak deneyimli hekim, genetik inceleme için gereken laboratuvar koşullarının sağlanmasının zor ve maliyetli olması gibi nedenlerle çoğunluğu oluşturan genç yaştaki gebelere amniyosentez önerilmesi uygun bulunmamıştır. Bu gruba amniyosentez yerine kolay ve maliyeti az olan  tarama testleri önerilmiştir. Bu sayede bebeğin Down sendromu riski değerlendirilecek ve riski yüksek gruba amniyosentez gibi girişimsel işlemler yapılabilecektir.

Nitekim 1980’li yıllarda üçlü test olarak isimlendirdiğimiz ilk Down sendromu tarama testi geliştirilmiştir. Gebeliğin 16-18. haftalarında kanda ölçülen üç gebelik proteininin Down sendromu olgularının %60-65’ni tespit edilebileceği gösterilmiştir. Bu test kolay, anne-fetus için riski olmayan bir tarama testi olarak olarak kabul görmüş ve yaygınlaşmıştır.

Sonraki yıllarda taramada kullanılabilecek yeni proteinlerin araştırılması ve ultrasonografinin de eklenmesiyle daha erken gebelik haftalarında (11-14 hafta) tarama yapılmasının mümkün olabileceği gösterilmiştir. 1990’lı yıllarda iki gebelik proteini ve bir ultrasonografik ölçüm birleştirilerek birinci trimesterde (11-14 haftada) yapılan bir tarama testi (ikili test=birinci trimester bileşik test) geliştirilmiştir. Birinci trimesterde yapılan bu yeni testle Down sendromlu bebeklerin %85’inin doğum öncesi dönemde tespit edildiği ve üçlü testten daha iyi bir tarama yapabildiği gösterilmiştir.

Yıllar içerisinde yeni testler önerilmiş ve birinci ve ikinci trimester testlerinin birleştirilmesinden oluşturulan Down sendromu tarama protokolleri önerilmiştir. Halen yeni kan proteinleri ve bir çok ultrasonografik ölçümün çeşitli şekillerde birleştirildiği çok sayıda test mevcuttur. Ancak henüz bu testlerin çoğu araştırma safhasında olup, pratik olmadıkları için yaygın kullanıma girememişlerdir.